menu06_title920.jpg

본문

에피톱에 기반을 둔 백신 디자인

  • AD BK21PLUS
  • 조회 1538
  • 2014.02.12 09:36

백신은 취약한 에피톱에 대한 보호기능을 갖고 있는 중화 항체들에 의해 대부분의 감염을 막는다. 몇 가지 주요한 병원체들은 중화 항체들에 의해 인지되는 취약한 에피톱이 몇 가지의 경우 동정되기는 했지만 전통적인 백신 개발에 여전히 저항성을 갖고 있다. 미국 스크립스 연구소 (The Scripps Research Institute)의 윌리엄 쉬프 (William R. Schief) 교수 연구팀은 RS 바이러스 (respiratory syncytial virus, RSV)의 중화성 에피톱을 가지고 컴퓨터 프로그램을 기반으로 한 단백질 디자인 방법을 사용하여 바이러스 에피톱 구조를 정확하게 모방한 작고, 열과 구조적으로 안정적인 단백질 비계 (scaffolds)를 디자인하여 강력한 중화 항체를 유도하는데 성공했다 (Nature, 온라인 판).
이러한 비계는 영아, 유아와 노인들을 보호하는데 필요한 인간 호흡기 RSV 백신의 연구와 개발을 위한 새로운 계기를 마련한 것으로 평가된다. 또한 이러한 결과는 에피톱과 비계를 기반으로 한 백신 디자인을 위한 개념에 대한 증거를 제시하고 다양한 백신 목표물을 위한 새로운 전략을 평가하고 개발하는데 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 특히 HIV나 인플루엔자와 같은 항원적으로 매우 높은 변화가 있는 병원체에 대한 백신을 개발하는 전략이 될 수 있을 것으로 전망된다.

백신은 감염 질환들에 대해 보호적 역할이 증명되고 안전하며 비용이 효율적인 방법이지만 잠재적으로 백신이 막아주는 병은 인간 사회에 여전히 부담을 주고 있다. 최근 역학적인 연구 결과는 2010년 한해 감염 질환들이 모든 인간 사망의 18.5% 를 차지하고 있다. 이러한 부담은 존재하는 백신의 광범위한 사용과 다른 치료제나 방법을 통해 감소될 수 있다. 그러나 세계적인 보건 문제에서 최적화되고 지속적인 이득을 위해 새롭거나 향상된 백신들은 인간 후천성 면역 결핍 바이러스-1 (human immunodeficiency virus (HIV)-1, 말라리아, 결핵균 (Mycobacterium tuberculosis), 인플루엔자 바이러스, 뎅기 (dengue) 바이러스와 호흡기 세포 융합 바이러스 (respiratory syncytial virus, RSV)를 포함하는 몇 가지 주요한 병원체들에 대해 절실히 필요한 실정이다. 이러한 경우에서 백신 개발의 장애물은 백신 엔지니어링을 위한 항원 디자인이나 개발 방법의 제한성에 있다. 예를 들어, 미국에서 현재 허가를 받은 백신들은 여러 해 동안 사용되어 온 전략들을 기반으로 하고 있다. 예를 들어 바이러스 백신들은 재조합된 바이러스와 같은 입자나 살아 있거나 약화되거나 불화성화된 바이러스 또는 서브유닛 백신으로 구성되어 있고 박테리아 백신들은 박테리아 표면 단백질들, 독성이 제거된 톡신이나 운반체 단백질과 결합되거나 그렇지 않은 다당류들로 구성되어 있다.

에피톱에 초점을 맞춘 백신 디자인은 개념적으로 의미가 있지만 증명된 방법은 아니다. 이 디자인에서 감염된 환자들이나 동물 모델에서 분리된 보호 기능을 갖고 있는 항체들로 정의된 구조적 에피톱들에 대해 보호적인 반응을 유도하는 이미노젠들(immunogens)이 밝혀져 있어야 한다. 이러한 전략이 입증된다면 HIV, 인플루엔자 바이러스와 헤파타이티스 C 바이러스와 같이 광범위한 중화 항체들이 발견되고 목표 에피톱들이 구조적으로 밝혀졌으며 항원적으로 매우 다양한 바이러스들을 포함하는 전통적인 백신 개발에 저항성을 보인 많은 병원체들에 대한 백신을 개발하는 계기를 마련할 수 있을 것이다.

연구팀은 유아와 노인에서 호흡기 감염을 일으키는 RSV의 에피톱을 이용하여 이러한 전략의 사용 가능성을 테스트했다. 2010년 RSV는 1 개월에서 1 세 어린이의 사망 중 6.7%를 기록한 것으로 추정되고 있다. 연구팀은 예방용 중화 항체인 palivizumab (Synagis, pali로도 알려짐)과 친화성이 높은 motavizumab (mota) 같이 허가 받은 항체에 의해 목표화된 에핍톱에 초점을 맞추었다. RSV 융합(Fusion, F) 당단백질의 에피톱과 복합체를 이루는 mota 의 결정 구조는 에피톱에 부착된 항체가 헬릭스-턴-헬릭스 (helix-turn-helix) 형태를 갖고 있다는 것을 보여주었다.

이전에 연구팀은 에피톱 형태의 안정화와 면역 제시를 위해 알려진 구조의 비계 단백질들에 지속적이거나 비지속적인 에피톱을 이식하기 위해 ‘사이드 체인 접목(side-chain grafting)’과 ‘뼈대 접목 (backbone grafting)’ 방법들을 개발했다. 몇몇 경우에서 mota 에피톱을 포함하는 HIV나 RSV의 에피톱을 위한 이러한 방법들에 의해 디자인된 에피톱 비계 이미노젠은 구조에 특정한 항체들을 유도했지만 중화 항체를 유도하는데는 실패했다. 이러한 방법들은 미리 결정된 구조의 비계 단백질에 국한되기 때문에 연구팀은 완전한 뼈대의 유연성을 갖고 있는 비계 단백질들을 디자인하기 위해 새로운 컴퓨터 프로그램을 이용한 방법을 활용하여 특정한 에피톱 구조를 완벽하게 갖춘 비계 구조를 개발했다. 연구팀은 이 방법을 이용하여 mota 에피톱을 위한 비계를 디자인했고 이 비계가 안정된 생물물리학적이고 구조적인 특징를 갖고 있으며 원숭이에서 RSV 중화 항체를 유도할 수 있음을 밝혀냈다.

(그림 설명) 에피톱에 초점을 둔 백신을 디자인하는 컴퓨터 프로그램을 활용한 새로운 방법이 RSV 에 대한 중화 항체를 유도하는 전략을 설명하고 있음. 백신의 컴퓨터적인 디자인과 면역학적인 평가 단계들을 보여주고 있음.


출처 : http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12966.html / KISTI 미리안 글로벌동향브리핑 2014-02-12

에피톱, 백신
트위터 페이스북 미투데이 다음요즘 싸이공감 네이트온 쪽지 구글 북마크 네이버 북마크